Etiologia ChAD

Przyczyny choroby afektywnej dwubiegunowej nie są dobrze poznane. Z pewnością dużą rolę odgrywa podłoże genetyczne: istnieje grupa genów powodujących podatność na tę chorobę. Znaczenie tych genów ujawnia się jednak dopiero w interakcji ze środowiskiem. Stąd, jak się uważa, posiadanie genów usposabiających do ChAD nie musi w sposób ostateczny decydować o wystąpieniu choroby. Istnieje więcej czynników etiologicznych, które oddziałują na podatny organizm i wytrącają go z homeostazy. Choroba z pewnością ściśle wiąże się z funkcjonowaniem ośrodkowych regulatorów napędu (podstawowej energii, wigoru), nastroju oraz innych, związanych z nimi funkcji jak sposób myślenia, emocjonalność, odporność na stres, sen. W chorobie afektywnej dwubiegunowej funkcjonowanie tych ośrodków jest zaburzone, jednak istota tych zakłóceń nie jest dobrze poznana. Wiadomo już, co prawda, wiele na temat różnego rodzaju odmienności w funkcjonowaniu ośrodków, układów i regulacji u chorych z ChAD– nie wiadomo jednak na czym polega istota zaburzenia, co jest pierwotne, a co wtórne, i w jakim związku ze sobą pozostają stwierdzane odmienności i rozregulowania. Innymi słowy, ogromnie zwiększyła się wiedza szczegółowa o mechanizmach chorobowych, brak natomiast całościowego wyjaśnienia etiologicznego. Brak ten wypełniają ciągle hipotezy.

Katecholaminowa hipoteza chorób afektywnych Josepha Schildkrauta

Pierwszą metaboliczną hipotezą chorób afektywnych była, przedstawiona w 1965 roku przez amerykańskiego psychiatrę Josepha Schildkrauta, tzw. hipoteza katecholaminowa. Według niej w manii dochodzi do wzmożenia działania neuroprzekaźników katecholaminowych (noradrenaliny i dopaminy), a w depresji do ich obniżenia i niedoboru. Koncepcja ta była zbyt wąska i nie uwzględniała udziału pozostałych neuroprzekaźników ani innych substancji związanych z przekaźnictwem wewnątrzkomórkowym. Jej niektóre elementy są jednak aktualne do dziś.

Rola osi hormonalnej podwzgórze-przesadka-nadnercza

W przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, podobnie jak w chorobie afektywnej jednobiegunowej, często stwierdza się występowanie zaburzeń funkcjonowania osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Oś tę, nazywaną także osią stresu, tworzą ośrodki pozostające ze sobą w ścisłej funkcjonalnej współpracy, reagujące jako całość. W czasie stresu czynność hormonalna osi wzrasta, ośrodki wyższe w harmonijny sposób pobudzają ośrodki niższe, wydzielany jest wtedy w większych ilościach kortyzol – główny hormon stresu. Do prawidłowego funkcjonowania osi podwzgórze-przysadka-nadnercza należy także, poza jej pobudzeniem, efektywne jej hamowanie: wzbudzenie osi nie przekracza pewnych granic, a ponadto, po ustąpieniu bodźców powodujących stres, czynność osi dość szybko powraca do poziomu podstawowego.

Zaburzenia czynności osi występują zwłaszcza w okresie depresji. Wskazuje na to obserwacja wydzielania kortyzolu – hormonu, który odgrywa dużą rolę w stresie. Najczęściej obserwowano podwyższony poziom kortyzolu (hiperkortyzolemię) i zmieniony rytm dobowy wydzielania tego hormonu. Są to cechy nadaktywności osi. Innym ważnym zaburzeniem jest brak skutecznego hamowania czyli wygaszania reakcji stresowej. Nadmiernie długa hiperkortyzolemia może prowadzić do uszkodzenia funkcji neuronów i zmian strukturalnych w korze mózgowej, zwłaszcza w hipokampie. Ponadto kortyzol hamuje syntezę serotoniny. Nie jest jasne, co jest przyczyną upośledzenia fizjologicznego hamowania osi stresu. Przypuszcza się, że rolę odgrywa tu zaburzona czynność receptorów dla kortyzolu typu GR. Receptory te, działając prawidłowo, niejako „stwierdzają” obecność kortyzolu, informują o jego dużym poziomie, co skutkuje hamowaniem wydzielania kortykoliberyny (CRH), hormonu przysadki stymulującego wydzielanie kortyzolu przez nadnercza. Sprawność receptorów GR jest więc niezbędna do prawidłowego hamowania osi stresu i przeciwdziałania hiperkortyzolemii. Badania wskazują, że czynność receptorów GR jest u osób z chorobą afektywną osłabiona, a w efekcie tego w większym stopniu wydzielane są: kortykoliberyna (CRH) i, wtórnie, kortyzol. Prawdopodobnie już sam podwyższony poziom CRH może mieć udział w wystąpieniu takich objawów jak zmniejszenie łaknienia, obniżenie libido, zaburzenia snu oraz wzrost ogólnego poziomu lęku. Badania ostatnich lat wskazują, że obniżona sprawność receptorów typu GR (ich niewrażliwość na kortyzol) może być uwarunkowana genetycznie. Przypuszcza się, że tego rodzaju anomalia może mieć miejsce u znacznej części osób chorych na depresję i chorobę dwubiegunową. Jest to jednak hipoteza, której jednoznacznie nie potwierdzono.

Podłoże genetyczne ChAD

U krewnych osób chorych na chorobę afektywną dwubiegunową schorzenie to występuje częściej. Udowodniono, że przyczyną tego jest posiadanie genów, które usposabiają do zachorowania na te chorobę. Jak dotychczas, nie określono jednak precyzyjnie sposobu dziedziczenia genetycznej podatności ani rodzaju defektów metabolicznych będących podłożem ChAD.

Obecny stan wiedzy pozwala przypuszczać, że istnieje wiele genów odpowiedzialnych za podatność na zachorowanie na chorobę afektywną dwubiegunową. Możliwe, że geny te są dość powszechne w populacji. Poszczególne z nich nie mogą wywołać choroby – decyduje ich kumulacja. Geny te mogą spotkać się u danej osoby w różnej liczbie i konstelacji, co prawdopodobnie jest przyczyną tego, że choroba ma różne typy i przebiegi. Przypuszcza się, że typ I ChAD potrzebuje najwięcej sprzyjających genów, typ II mniej, inne jeszcze podłoże genetyczne wiąże się ze spektrum ChAD i dwubiegunowością na poziomie cech temperamentu (które są granicznymi obrazami niestabilności afektywnej). Decyduje oczywiście nie tylko ilość i rodzaj genów, ale i ich współzależność z wpływami środowiska.

Badania wskazują, że geny podatności na CHAD to geny związane z kluczowymi dla patogenezy CHAD układami neuronalnymi, ośrodkami i procesami mózgowymi. Są to geny, których ekspresja wiąże się:

• ze sprawnością układów: noradrenergicznego, dopaminergicznego i serotoninergicznego
• z przewodnictwem wewnątrzkomórkowym
• z procesami neuroplastycznymi
• z regulacjami biorytmów

Więcej na ten temat w: Genetyka i dziedziczenie ChAD

Nieprawidłowości dotyczące neuroprzekaźników II rzędu

Ostatnie lata świadczą o rosnącym zainteresowaniu neuroprzekaźnikami II rzędu uczestniczącymi w transdukcji sygnałów w neuronie, takich jak białko G, cykliczny AMP (adenozynomonofosforan), cykliczny GMP (guanozynomonofosforan), CREB (cAMPresponse element binding protein).

Rola układu immunologicznego OUN

Choroba afektywna dwubiegunowa (podobnie zresztą jak i choroba afektywna jednobiegunowa) dotyka w pewien sposób układu immunologicznego. Badania wskazują, że układ ten ujawnia cechy zarówno pobudzenia i hamowania, w takim stopniu, że można mówić o łagodnej dezorganizacji tego układu.

Ciekawe obserwacje dotyczą mediatorów stanu zapalnego tzw. cytokin. Zgodnie z obecnym stanem wiedzy można powiedzieć, że u osób z ChAD, ma miejsce, zarówno w depresji jak i w manii, wzrost stężeń cytokin prozapalnych, głównie IL-6 i TNF-α. Świadczy to o nadmiernej aktywacji odpowiedzi immunologicznej. W okresie remisji następuje zwykle całkowita normalizacja stężeń tych cytokin. Możliwe więc, że zmiana czynności układu immunologicznego ma miejsce tylko w ostrej fazie choroby.

Nie wiadomo czy anomalie czynnościowe układu immunologicznego są pierwotne względem całego procesu chorobowego ChAD. Zdaniem części badaczy mogą być wtórne do zachodzących w tej chorobie zaburzeń snu i aktywności fizycznej. Wtedy byłyby skutkiem, jakby objawem czy elementem, tej choroby. Uważa się jednak, że nawet gdyby tak było, to wpływ może być jednak dwukierunkowy. Oznacza to, że nawet jeśli przyczyna choroby leży poza układem immunologicznym, to, gdy ulegnie on rozchwianiu, może, przez swoje silne mediatory, zwłaszcza cytokiny, zaostrzać przebieg choroby. Stąd uważa się, że leki wpływające na mechanizmy układu immunologicznego mogą być w przyszłości nową grupą leków korzystną w leczeniu ChAD.

Czynniki wyzwalające chorobę. dwubiegunową. Rola stresu.

Nie ma wątpliwości, że początek choroby, a także kolejne epizody, mogą być wyzwolone przez różne dodatkowe czynniki. Trudno wymierzyć ich znaczenie – jest to zapewne sprawa silnie indywidualna. Wielu chorych z ChAD na podstawie własnego doświadczenia identyfikuje swoiste dla nich czynniki zwiększające ryzyko kolejnego nawrotu. Czynniki te można generalnie podzielić na psychologiczne (społeczne) i biologiczne:

Bodźce społeczne

Silny albo przedłużający się stres, który może wiązać się zarówno z wydarzeniami przykrymi jak i odczuwanymi pozytywnie. Mogą to być np.: żałoba, przeżycia związane z odrzuceniem i rozstaniem, niepowodzenia w życiu osobistym czy zawodowym. Może to być jednak też stres wywołany sukcesami życiowymi, zmianą pracy, nową miłością, narodzinami dziecka. Z drugiej strony satysfakcjonujące związki z bliskimi osobami mogą łagodzić wpływ stresu i wywierać, ale tylko do pewnego stopnia, korzystny wpływ na przebieg choroby.

Przeżycia przykre zazwyczaj wyzwalają depresję, a pozytywne hipomanię albo manię – nie jest to jednak absolutną regułą. Może np. zdarzyć się, że przeżycia żałoby wyzwolą epizod maniakalny.

Należy jednak też pamiętać, że, zwłaszcza kolejne rzuty choroby, a nawet pierwszy epizod chorobowy, może rozpocząć się bez jakichkolwiek szczególnych bodźców społecznych i biologicznych.

Czynniki biologiczne:

• schorzenia somatyczne: choroby układowe, infekcje wirusowe np. borelioza, guzy mózgu, urazy głowy – szczególnie z utratą przytomności
• niektóre leki, zwłaszcza sterydy, interferon, niektóre leki przeciwnowotworowe
• nadużywanie substancji psychoaktywnych (alkohol, narkotyki) a nawet jednorazowe przyjęcie silnie działającej narkotycznej substancji psychoaktywnej
• duże zaniedbania dotyczące rytmów snu i czuwania (wymuszona bezsenność, praca zmianowa z aktywnością w godzinach nocnych itp.)

Zmiany morfologii mózgu u osób z ChAD

Do lat 80-tych ub. w. uważano, że u osób z ChAD nie występują zmiany strukturalne w mózgu a choroba ma charakter całkowicie „czynnościowy”. Obecnie wiadomo, że zmiany takie występują i dotyczą różnych rejonów ośrodkowego układu nerwowego. Wiedza o znaczeniu i charakterze tych zmian jest niepełna. Najczęściej opisywano zmiany dotyczące kory płata czołowego tzw. kory przedczołowej (zmniejszenie objętości niektórych fragmentów), ciała migdałowatego (cześć badań mówi o zmniejszeniu a cześć o zwiększeniu objętości), hipokampa (zmniejszenie objętości)

Kluczowym pytaniem jest czy, i w jaki sposób, zmiany te wiążą się z mechanizmami choroby. Czy są podłożem usposabiającym do zachorowania, wtedy powinny występować już przed chorobą, czy też wiążą się z samym procesem chorobowym, wtedy, możnaby się spodziewać, pojawiałyby się w okresie choroby i nasilałyby się w miarę długości jej trwania. Kwestii tej nie rozstrzygnięto; wyniki badań są niejednoznaczne. Dobrym przykładem są opisywane zmiany objętości hipokampa, ważnego elementu płata skroniowego, odgrywającego rolę w orientacji w przestrzeni, pamięci i aktywności. Wiele wskazuje na to, że objętość hipokampa (a więc prawdopodobnie i sprawność tego ośrodka) jest uwarunkowana genetycznie. Opisano mianowicie zależność między objętością hipokampa a posiadaniem niektórych odmian genu dla czynnika wzrostu (BDNF) oraz genu transportera serotoniny (5HTT/SERT). Badania wykazały, że zmniejszona objętość hipokampa występuje, u części osób z ChAD, już w okresie pierwszego epizodu choroby, a w pewnej grupie chorych nawet już przed chorobą. Inna grupa badań wykazała, że zmiany strukturalne, m. in. hipokampa zależą od fazy choroby (zmniejszają się albo ustępują w czasie remisji), ale mogą też nasilać się w trakcie długotrwałego przebiegu schorzenia.

Stanislaw Porczyk, specjalista psychiatra